A hatásmechanizmus (farmakodinamikájára) gyógyszerek referencia az új gyógyszerek

A hatásmechanizmus gyógyszerek van társítva azok hatása a fiziológiai, patofiziológiai és biokémiai folyamatok játszódnak le az emberi szervezetben.

Farmakodinamika túlnyomó többsége gyógyszerek az eredménye, hogy hatása a funkciója a biológiailag aktív anyagok (BAS) bevonása az átviteli idegi impulzus, vagy hormonok, vitaminok, aminosavak, metabolitok, és így tovább.

Sok gyógyászati ​​szerek aktivitásának módosítására receptor (citoplazmás membrán alkotóelemeket, intracelluláris struktúrák, beleértve az enzimeket, szerkezeti fehérjék, stb), a meglévő a szervezetben, hogy kölcsönhatásba lépnek a BAS. Minden egyes endogén BAS specifikus receptor létezik. A gyógyszeres kezelés is hasonló a különböző mértékben (a szerkezet, a térbeli elrendezése részei a molekula) ezen endogén anyagok. A szerkezeti analógok vagy anyagok nagyon hasonló szerkezetű lehet reagáltathatók egy megfelelő receptor okoz, hogy szimulálja a hatást gerjesztési és endogén anyagok. Gyógyszerek kevésbé hasonló szerkezetű, mint a BAS is kölcsönhatásba léphet a receptort, hogy kezdeményezzen ez enyhén, de blokkolja a válasz endogén agonista BAS és annak (részleges antagonista, egy antagonista, hogy a belső mimetikus aktivitás). Végül, a gyógyszer kölcsönhatásba léphet egy receptor és teljes blokkolására és a reakciót és a megfelelő BAS, és agonistái.

Gyógyszerek nem lép kommunikáció a receptor maga, található, például, a sejt membrán felületén, és annak egyéb alkatrészek körülvevő receptor. Így nem lehet változások térbeli elrendezése komponensek a membrán úgy, hogy a receptor válik többé vagy kevésbé hozzáférhető a BAS. Ennek eredményeként, a szenzibilizáló (érzékenyítés) léphet fel, vagy deszenzitizáció (deszenzitizáció) receptor képest a BAS. Mivel ebben az esetben a gyógyszer nem befolyásolja a receptorok és más részei a membrán, ez a hatás az úgynevezett allosztérikus (a görög Alios -. A másik).

Receptorai BAU lehet nem csak a sejtmembrán felszínén, hanem a sejt belsejében, különösen a citoplazmában.

Kölcsönhatás gyógyszerekkel - analógok biológiailag aktív anyagok - a receptorok a sejt felszínén membrán vagy intracellulárisan, elért (érintkezve BAS), hogy a megjelenése a jel a Start sejt aktivitás. Mint már említettük, az egyes BAV saját receptorok gyakran eltérő (2-5 és így tovább). De sejtes válasz jel felmerülő gyakran alakul át intracelluláris mediátorok (hónap-sendzherov), és lehet azonos, függetlenül a minőségi BAS vagy hasonló anyagok is.

A receptor a sejt membrán felületén, ez lehet egy komponenst (domain) a rendszer, amely magában foglalja továbbá a receptor katalizátor (enzim, enzimatikus) alegység (domain) található a sejten belül. Mindkét komponens (domain) van társítva egymással rövid láncú hidrofób aminosavak a sejtmembránon.

Az ilyen receptorok, például receptorai polipeptid hormonok szabályozzák a növekedést, differenciálódást, fejlesztés és néha gyors metabolikus reakciók. Ezek a receptorok protein-kinázok, hogy foszforilezését katalizálják célfehérjék. A célpontok lehetnek enzimek (beleértve más kinázok), szabályozó vagy szerkezeti fehérjék. Foszforilezés megváltoztatja az aktivitását ezen fehérjék. Gyakran foszforilált tirozin aminosavak keresztül tirozin-kinázok. mint például receptorai inzulin, az epidermális növekedési faktor, bizonyos limfokinek. Lehet foszforilezett szerin vagy treonin fehérjékben, mint például a receptor kölcsönhatás a transzformáló növekedési faktor-P.

Receptorok összefüggésben lehet nem a protein kinázok, a guanilát-cikláz és a sejten belüli képező második messenger - guanozin-monofoszfát (GMP), például egy olyan receptor, amely kölcsönhatásba lép a pitvari nátriuretikus peptid.

Receptorok különböző neurotranszmitterek lehetnek mediatorozavisimyh (ligandozavisimyh) ioncsatornák plazmamembránjában a sejtek, amely akkor következik be, mint az az ionok mozgását, és ki a sejt. Például, receptorai acetilkolin (H) a gamma-amino-vajsav: GABA-A receptorok a glutamát, aszpartát, glicin, a szerotonin. Ezek a csatornák része egy összetett szerkezet, amely több komponensből is, hogy különböző agonisták és antagonisták a fenti bioaktív anyagok.

A receptorok lehetnek társítva G-proteinek. Ezek a receptorok biológiai aminok, eikozanoidok (prosztaglandinok, leukotriének, stb), legtöbb peptid-hormon. Kölcsönhatás az említett BAS a releváns receptorokat megkönnyíti kötési guanozin-trifoszfát (GTP) specifikus G-fehérje, ami viszont szabályozza a tevékenységét specifikus effektorok. Ezek effektorok (előadók) lehetnek enzimek: adenilil-cikláz (AC), a foszfolipáz (FLazy), A2, C, D; Csatornák a kalcium, kálium és nátrium; Egyes transzport fehérjék. Minden cella lehet, hogy sok P-proteinek, amelyek mindegyike aktivitását szabályozza különböző effektorok, változó a függvény a cella. G-fehérjék kapcsolódó belső felületéhez a sejtmembrán, ezek állnak a három alegységből - egy, p, y, egymástól eltérő minőségű CC-alegységet (lásd alább.). Inaktív állapotban a G-protein kapcsolt guanozin-difoszfát (GDP). Miután a kölcsönhatás a BAS (vagy agonista) és a receptor kötődési SS-alegység GTP, GDF hasítás, a disszociációja a G-fehérje komplex, hogy kiadja p, y-alegységek. A komplex egyik alegysége GTP kölcsönhatásba lép egy effektor. Ez a jel.

Terminációs szignál társított GTPáz aktivitását, lehasítja foszfát GTP, fordult be egy GDF. Ebben az esetben, egy hátsó-alegység komplexet képez a p, y-alegységek és a GDP. A kapott komplex ismét üzemkész jelátvitel.

Mint már említettük, a minősége a-alegységében függő aktivitását G-fehérje és annak hatását a effektor.

Ru komplex alegységei szabályozza nevezett enzimek önmagukban vagy együttesen alegység.

Receptorok, lokalizálódnak a citoplazmában, hogy kölcsönhatásba lépnek a lipid-oldható hormonok (szteroidok, pajzsmirigyhormonok), vitaminok (D, retinoidok). A kapott komplex a receptor a ligandummal, hogy belép a sejtmagba, ahol bekövetkezik a transzkripció, és a releváns gének.

Intracelluláris másodlagos hírvivők (mediátorok): az adenilil-cikláz, a foszfolipáz C, Ca ++ és mások.

Az adenilát-- egy csoport legalább 10 izoenzimek (specifikus különböző szövetek), amely átalakítja ATP át ciklikus AMP-t (cAMP), amely szabályozza számos intracelluláris anyagcsere-folyamatokat.

Attól függően, hogy a minősége a receptor, az anyag a rá ható, és a-alegységében a G-protein aktiválását előfordulhat vagy gátlása az aktív hely.

Sok különböző gyógyszerek és biológiailag aktív anyagok, amelyek képesek aktiválni vagy Gs G, proteineket (tartalmazó rendre egy - vagy agsubedinitsy), és ennek eredményeként stimulálják vagy gátolják AC-aktivitás. Amikor ez ugyanazon anyag, amelyek különböző receptorok okozhat ellentétes hatásokat.

Aktiválása AC fokozza a cAMP képződését, és kéri e tekintetben számos hatása. Ezek közül a következők fontosak.

Relief Bejövő Ca ++ a sejtbe (via mediátor-függő csatornák), ​​ahol kezdeményezi számos eljáráson.

Növelése protein kinázok aktivitását, fosforiliruyushih különböző fehérjék, amelyekben foszfát-akceptor szerin, treonin és kevésbé tirozin - komponensek vagy enzimek (ami őket, olyan állapotban a tevékenység), vagy a szerkezeti fehérjéket (ami a változás a konformációjának membránfehérjék, kromatin regulátor alegységek kinázok, hogy hajtsa végre a szerepét egy aktivátor vagy represszor a megfelelő gén a sejtmagban).

Aktiválása transzmetilezési eljárás, ahol a donor metilcsoportok jelentése S-adenozil-metionin (bekapcsolása után a visszarúgás a metil-csoport az S-adenozil-homocisztein) és akceptorok - DNS-t, RNS-t, fehérjéket, kromatin membránok kalmodulin (intracelluláris kötő fehérje moduláló Ca ++ és annak hatásait ), a membrán-foszfolipidek, a hormonok, és így tovább. a metilezést ezen anyagok változtatni azok aktivitását, beleértve az enzimeket, a tulajdonságait ioncsatornák, transzport fehérjék és így tovább. a metilezést a foszfolipidek változtatni membránfluiditás, rugalmasságát v (egy értéket a vörösvértestek).

Más szavakkal, a változó aktivitása az aktív hely és a BAS, és gyógyszerek befolyásolhatják számos funkcióját sejtek, szervek, szövetek: fokozza vagy gátolja a neurotranszmitterek felszabadulását, hormonok, kontrakció kardiomiopátia-otsitov vagy simaizom, a májenzimek más szövetekben, vérlemezke-aggregáció, és az több.

Leállítja az aktivitás a cAMP befolyásolta fosfodiestaraz, transzformáló cAMP nem-gyűrűs AMP. Számos ilyen enzimek specifikus különböző szövetekben.

Aktiválása Gq-fehérje (av-tartalmú 6ubedinitsu), számos biológiailag aktív anyagok és gyógyszerek stimulálják foszfatidilinozitol rendszer. Ezek a következők: 1) egy aktivátor rendszer:

Az acetilkolin (Mr, M3 és M5-kolinerg receptorok);

glukagon (glyukagonovyegretseptory); A P-anyag;

aktiváló faktor lemez; trombin;

lyuliberin; tireoliberin; inzulin; glükóz; 2) rendszer-inhibitorok:

norepinefrin (a2-adrenerg receptorok); dopamin (Dgretseptory).

A foszfatidil-(PI) egy észter inozitol (hatértékű alkoholt) diacil-glicerinné (diacil-glicerin), ahol a két hidrogénatomot a hidroxilcsoportok a zsírsav vegyes, egyikük - arachidonsav. PHI lehet továbbá egy vagy két foszfát-csoportok, például metabolitok úgynevezett fosfatidilmonofosfat (FIF) és fosfatidildifosfat (FIF2). A reakció befejezése után a neurotranszmitterek, aminosavak, hormonok és egyéb anyagok a receptorai utolsó érintkeznek Gq-fehérje, amely után a foszfolipáz C aktiválását, amely hasít FIF2 az inozit-trifoszfát (IP3) és diacil-glicerinné (DAG). IPE kölcsönhatásba intracelluláris receptorok, megnyitva egy csatornát, amelyen keresztül a Ca ++ a depó (kaltsisom endoplazmatikus retikulum) belép a sejt citoplazmájában (1 molekula IP3 közlemény Ca 20 ionok). IP3 kölcsönhatás után a receptor és a felszabadulását Ca ++ azonnal abbahagyja tevékenységét kitett vagy defoszforiláció (legfeljebb inozitol hasznosítható újraszintézisét FI) vagy foszforilezéssel (up IF6-fitin, amely egy foszfát-forrás csoportok). DAG kölcsönhatásba lép intracelluláris receptor - egy protein-kináz C (PC C), képez komplexet képezzen vele, ami azonnal megindítja sejt aktivitást, attól függően, hogy a funkció (például a mediátorok neuronális axonok, a váladék a endokrin és exokrin mirigyek, stb), Valamint aktiválja a folyamatok a növekedés és a sejtosztódás, gének expresszióját és mások. DAG ezután elhasítjuk, számítógépes C, vagy alá foszforilációját és átalakítása fosfatidievuyu savval (hasznosítható újraszintézisét FI), vagy befolyása alatt a foszfolipáz A2 hasítjuk a arachidonsav felszabadulását, amelyek metabolitok (prosztaglandinok, leukotriének) lehet a mediátorok a következő szakaszában a biokémiai folyamatok a sejtben. Megszabadulva DAG proteinkanaza C visszatér a citoszolba, ahol interakcióba lép a következő molekulák DAG, generált hatása alatt FIF2 következő jel.

Biokémiai folyamatok által kezdeményezett cAMP, IP3 és a DAG, felhalmozódásához vezetnek a sejtben Ca ++, az oxigén szabad gyökök, különösen a hidroxil-ion OH, hidroperoxidok, zsírsavak, prosztaglandin endoperoxidok (nr, G és H) és így tovább., Amelyek aktiválják a citoszolban található a sejt guanilát-cikláz (GC), transzformáló GTP cGMP, amely elindítja a különböző folyamatokat a sejtekben. Hogy csak néhányat említsünk. A legfontosabb korlátozása aktivitásának cAMP, például inaktiválásával FDEoy-1 és eltávolítja a Ca ++ a sejtből. Úgy véljük, hogy a növekedés a kialakulása cGMP - reagálva a cAMP képződését elvén negatív visszacsatolás. Tehát cGMP csökkenti az erő a szív összehúzódásai, a megnövekedett cAMP és tágítja koszorúerek, védi a szívet a túlzott fogyasztás energiaforrások. cGMP értékelik, mint egy nem-specifikus stressz-szignál közelítése visszafordíthatatlan változások redox folyamatokat és ion-homeosztázis sejtek.

A kalcium-ionok - intracelluláris mediátorok 3. érdekében a aktivitását számos bioaktív anyagok és ezek analógjai, amelyek stimulálják a cAMP képződését hidrolízissel vagy FIF2 és vagy növelve a sejthez történő szállításra, vagy felszabadító intracelluláris raktárakból (endo - vagy szarkoplazmatikus retikulumból, mitokondrium). Megnövekedett intracelluláris kalcium koncentráció aktiválja folyamatok neurotranszmitterek felszabadulását, összehúzódása a szívizom, vázizom és simaizom, a váladék a endo - és az exokrin mirigyeket, vérlemezke-aggregáció; Ca ++ növeli az aktivitását számos enzim részt vesz a fehérje, zsír és szénhidrát-anyagcsere, felszabadulásának elősegítésére arachidonsav foszfolipid és más mediátorok az aktivitás a Ca ++ van kalmodulin -. Álló fehérjét 148 aminosavból. kalmodulin komplex Ca ++ stimulálja a funkció számos enzim: a ciklikus nukleotid foszfodiészterázok (cAMP és cGMP) proteinkanaz függő ezen nukleotidok Ca ++ -, M-fázisok a citoplazma membránon, foszforiláz, glikogén szintetáz kináz, a foszfolipáz A2, borostyánkősav-dehidrogenáz, N- methyltransferase és még sokan mások. Hatása alatt ez a komplex (a Ca + kalmodulin) egyidejűleg növeli a folyamatok kialakulásának cAMP és cGMP bontás. Calmodulin szabályozásában vesz részt a sejtosztódás (stimuláló DNS-szintézis, sejt lépését mitózis) a miokardiális kontraktilis funkció skleletnyh izom, myometrium.

Továbbá a kalcium-csatorna nyitó hatása alatt a különböző hormonok és neurotranszmitterek (stimuláló cAMP-képződés), van legalább három típusú „lassú” kalciumcsatornákat, nyitó hatása alatt depolarizáció a sejtmembrán (kapacitás - vagy voltazhzavisimye csatornák). Jelenleg, van egy nagy csoport a kábítószer anyagok (kalciumcsatorna-blokkolók), blokkoló ezek a csatornák feszültséggel megakadályozó belépési Ca ++ sejtekbe, és így korlátozza a túlzott aktivnodt. Egyes gyógyszerek képesek gátolni kalmodulingén.

A farmakodinamikai drogok száma az a jelentősége, hogy képesek kölcsönhatásba (helyett BAS) enzimek (kolinészterázok, mono-amin-oxidáz, reduktáz, a folát, kininazami, angiotenzin-konvertáló enzim, plazmin, kallikrein, szintetáz nitrogén és egyéb oxid.) Ezek aktivitásának gátlására, és ez a változás függ a biokémiai folyamatokat.

A farmakodinamikai gyógyszerek lehet egy értéket, és más módszerek befolyásoló biológiai folyamatok. Megvitatták az egyes fejezetek a tankönyv.