A hatásmechanizmus gyógyszerek

A legtöbb esetben, a hatóanyag (ligandum) hatással volt, azt a szervezetben, hogy megfeleljen az egyedi komponenseket - a target receptorok, a molekuláris szerkezetek képviselő fehérjét, legalább nukleinsav, lipid, vagy más konfiguráció, elhelyezve, vagy a sejt felületén, , amelyekkel kölcsönhatásba lép, kiváltó lánc biokémiai és fizikai-kémiai vezető folyamatok egy adott hatás.

Két típusú membrán receptorok - a receptorok és ioncsatornák kapcsolódó G-protein. Például, a adetilholina és hasonló gyógyszerek jellemzi Egy nátrium csatorna. Acetilkolin reagál a fehérjével, csatorna, ami úgy konformációs változások, amelyek hozzájárulnak a nyitás a csatorna és a penetráció a nátrium-ionok a sejtbe. Ez a folyamat alapjául szolgál neurális stimuláció. Néhány gyógyszer, kölcsönhatásba lépnek a nátrium-csatorna protein, gátolják a nyitás, és ezáltal blokkolja az idegi gerjesztés.

Ahhoz, hogy a belső rész a sejtek plazmamembránján csatlakozik az úgynevezett G-fehérje, amely a szinkronizálás a hatóanyag kölcsönhatása egyidejű aktiválása a megfelelő intracelluláris célfehérjék. Amint az ábrán látható, a hatóanyag-molekula reagáltatjuk a receptor (R) külső felületén a membrán, ami konformációs változást a receptor fehérje. Ezzel -belok G megváltoztatja annak térszerkezetét, vándorol a membrán síkjában, hogy az enzimek, amelyek inaktívak a sejt belsejében. G-protein kölcsönhatás enzimek (T) okoz azok aktiválását (LP / P / T). Norepinefrin, dopamin és egyéb ligandumok kölcsönhatásba lépnek a receptorokkal társított G -fehérje. Meg kell jegyezni, hogy az acetil-kolin kölcsönhatásba nem csak a csatorna protein, hanem asszociált receptorokhoz G -fehérje.

A előfordulása közötti kölcsönhatás a ligandum és a bioreceptors szükséges, hogy rendelkeznek komplimentarnostyu, azaz a közöttük levő léteznek bizonyos affinitása vagy affinitás (illő méretben, a térbeli konfiguráció, jelenlétében ellentétes töltések, és így tovább. D.). Például, a pozitív töltés meg kell felelnie az exogén ligandum receptor negatív töltés és a nem-poláros gyökök anyagok kötődni képes hidrofób régiók a receptor.

Közül a fizikai-kémiai tulajdonságai a hatóanyagok, amelyek befolyásolják az receptorokkal való interakció, jelölje ki a nagysága a molekula. attól függően, hogy az anyag, amely kölcsönhatásba léphet az egész receptort vagy annak komponense. Nagysága a hatóanyag-molekula függ kinetikáját és annak behatolását át a biológiai membránokon. Jellemzően, a növekvő mérettel a molekula növeli a rugalmasságot és képződésének lehetőségét a van der Waals-kötések a makromolekuláris partner. Továbbá, fontos a sztereokémiája a hatóanyag-molekula. Ettől, bármely izomer formában egy hatóanyag, függ annak farmakológiai aktivitását. És azt kell szem előtt tartani: a merev konformáció a receptor molekula, annál nagyobb a különbség a hatásban sztereoizomerek.

Kölcsönhatás a hatóanyag - a receptor rovására intermolekuláris kötések. Kezdetben anyag vonzódik a receptor útján elektrosztatikus erők, és jelenlétében a komplementaritás - formák tekintetében receptor fizikai és fizikai-kémiai kölcsönhatások (jellemző gyógyszerek, amelyek a testből kiválasztott változatlan vagy maloizmenennom formában), vagy kémiai kölcsönhatások (inherens vegyületek, amelyek mennek keresztül kémiai reakciókat a szervezetben). A legtöbb gyenge van der Waals-erők is részt vesznek specifitásának meghatározásában kölcsönhatás a hatóanyag biokémiai reaktív rendszerek. A hidrogénkötések folyamatok során a felismerés és a rögzítő anyag (ligand) a BioStruetures. Az ionos kötések fordulnak elő azokban az esetekben, ahol a hatóanyag tartalmazhat egy kationos vagy anionos csoportot, és a szembenálló szerkezetű bioreceptors. ionos kötések gyakran képződik az első szakaszában a reakció közötti farmakológiai anyagok és receptorok. Ilyen esetekben, a gyógyszer hatása reverzibilis. Fontos, hogy a formáció a koordináció a kovalens kötés. Azok előfordulnak járó kölcsönhatását alkilezőszerek biológiai szubsztrátok, valamint gyógyszerek és antidotumok fémekkel a stabil komplexek képzése, kelátok, így például, arzén vagy unitiola tetatsin ólom-kalcium. Az akció ezen anyagok visszafordíthatatlan.

Fennáll továbbá a hidrofób kölcsönhatás. Bár az energia annak kötvények kicsi, a kölcsönhatás a nagyszámú hosszú alifás láncú vezet stabil rendszerek. Hidrofób kölcsönhatások játszanak szerepet stabilizálta a konformációját biopolimerek és a kialakulását a biológiai membránok.

Aminosavakat a fehérje molekula receptor tartalmaznak poláros és nem poláros csoportokat, amelyek meghatározzák a kialakulását poláros és nem poláros kötések között, és gyógyászati ​​anyagok. A poláris csoportok (-OH, -NH, COO-, -N3 H, = O) biztosítják a kialakulását elsősorban ionos és hidrogénkötések. A nem-poláris csoport (hidrogénatom, metil-, ciklusos csoportok stb) formában hidrofób kötések kis molekulatömegű hatóanyagok.

Így, a kölcsönhatás a gyógyszerek specifikus receptorokkal oka lehet, hogy különböző kémiai kötéseket egyenlőtlen erőt. Így a példakénti anyagok szilárdsága curariform holinoretseptorami elektrosztatikus (ionos) kölcsönhatások 5 kcal / mol, ion-dipólus - 2,5 kcal / mol, dipólus-dipólus - 1,3 kcal / mol, hidrogén kötések - 5,2 kcal / mól-van der Waals kötések - 0,5 kcal / mol, hidrofób kötések - 0,7 kcal egy CH2 -csoport. Csökkenő kötési szilárdság függvényében közötti távolság atomok elektrosztatikus kölcsönhatás R -2. ion-dipólus - R -3. dipólus-dipólus - R -4. hidrogénkötések - r -4. van-der-Waals kötések - R -7. Ez a fajta kapcsolat lehet törni, így a reverzíbilitása gyógyszerek hatásának. Tartósabbak kovalens kötések, melyek biztosítják a hosszú és gyakran visszafordíthatatlan hatásokat olyan anyagok, mint alkilező daganatellenes szerek. A legtöbb gyógyszerek reverzibilisen kötődik a receptorokhoz. Tehát általánosságban, a természet a vegyület nagyon bonyolult: részt tud egyidejűleg ionos, dipólus-dipólus, Van der Waals, hidrofób és más típusú kommunikáció, amely nagyban meghatározza a komplementaritás az anyag és a receptor, és ennek megfelelően, a konvergencia mértékének közötti a.

A kötés erőssége az anyagoknak a receptorok által kijelölt „affinitás”. Anyagok, amelyek ugyanazon a receptorok lehetnek feléjük különböző fokú affinitás. Így anyagok nagyobb affinitással kiszoríthatja anyagot kisebb affinitással a vegyületek receptorokhoz. Annak megállapításához, a közötti egyensúly „foglalt” receptorok (DR), a szabad receptorok és a szabad anyag (D) által használt a disszociációs állandó (KD), amely úgy definiálható, a következő képlet szerint:

A negatív logaritmusa KD (PRD) olyan intézkedés affinitással. Ahhoz, hogy jellemezzük az affinitással gyakran használt indikátor pD2. t. e. negatív logaritmusa EC50. (Az anyag koncentrációja, amelyben ez okozza a hatás, hogy a 50% -a a maximális hatás).

A különböző kémiai kötések kölcsönhatások és azok egyenlőtlen erőt, vagy affinitás között a ligandum és a bioreceptors magyarázható összetett szerkezete tartalmazó gyógyszereket különböző reakcióképessége gyökök és amelynek többdimenziós háromdimenziós alakja és összetettségét kölcsönhatás folyamatokban előforduló gyakran több fázisban (fázisok) komplex képződését kábítószer - receptor; intramolekuláris csoportosítása; disszociációja a komplex.

Így a farmakológiai hatás okozhat csak olyan anyagokat és a kifejezett affinitást mutatnak bioreceptors. Intenzitása a hatás függ a koncentrációja a hatóanyag és az összes receptorok.

Ha az anyagok kellő belső aktivitás, hívják őket agonisták. Under intrinsic aktivitás azt a képességét jelenti agonisták okoz biológiai hatás által konformációjának a megváltoztatásával a receptor, azaz. E. Az a képesség, hogy aktiválja a receptor ligandum. Ezt a jelenséget tekinthető komplex affinitású agonista-receptor traneduktoru, konvertáló külső jeleket belső néven vált ismertté transzdukció. Intracelluláris jelátviteli az alapja a folyamatok, mint például összehúzódás izomrostok, sejtosztódás, proliferáció, differenciálódás, és mások. Most megállapítjuk, hogy sok anyag (hormonok, bioaktív peptidek, nukleotidok, szteroidok, kis molekulatömegű bioregulators et al.) Cellának specifikus receptorokhoz. A kölcsönhatás ezen anyagok specifikus receptorokkal kialakított ezen második hírvivők (mediátorok), amelyek beindítják a lépcsőzetes biokémiai reakciók.

Van a „részleges agonista” - gyógyszerek, amelyek a receptorokhoz kötődve, nem adja meg a maximális hatás érdekében. Ez a jelenség feltehetően tulajdonítható érthetetlen hiányos (a) függő affinitása a gyógyszer - receptor traneduktoru. Például, részleges agonista opioid receptorokat nalorfin viselkedik, mint a teljes agonista morfin ezeket a receptorokat, bár gyengébb, mint az utóbbi. Ugyanakkor azok közös alkalmazása nalorfin meggyengül, vagy kiküszöböli a morfin; különösen, hogy megszünteti a nyomasztó hatása a morfin a légzést. Izoprenalin - egy igazi agonista és prenalterol - részleges agonista β-adrenerg receptorok. Szerint a receptor elmélet, a valódi agonista indukálhat a maximális válasz, még ha kölcsönhatásba lép csak az a része a receptor.

Specifikus receptorok lehet azonos vagy különböző kötőhelye az agonisták és antagonisták. Különböző kötőhelyek különböző agonisták. Abban az esetben, ha az agonista és az antagonista ugyanazon a kötődési helyen, és a blokkoló hatását az antagonista a receptor teljesen megszűnt növeljük az agonista koncentrációját (a maximális hatást az agonista), közötti kapcsolat az antagonista és agonista jelöljük kompetitív antagonizmus. Ha a kötőhelye az agonista és az antagonista különböző, a köztük lévő kapcsolat úgy definiáljuk, mint egy nem-kompetitív antagonizmus. Jellemzésére antagonistákat gyakran használják pA2 érték (negatív logaritmusa moláris antagonista-koncentráció, amelynél szükség van a kettős a standard agonista hatását a koncentrációja).

Az összefüggésben az egész szervezet agonisták és antagonisták változásokat okozhat a különböző fiziológiai funkciókat. antagonista hatás ily módon meghatározott, hogy azok megakadályozzák a hatása specifikus receptorokra megfelelő természetes ligandumok (például M-kolinerg receptor antagonista, atropin megakadályozza az acetilkolin hatását agonista). Változások, amelyek közvetlenül kapcsolódó anyagok közti kölcsönhatás specifikus receptorokkal, amelyet „primer farmakológiai választ, amely lehet a kezdete egy sor vezető reakciókat stimulálását vagy gátlását bizonyos élettani funkciók.”

A hosszabb ideig tartó specifikus receptorokhoz agonisták gyakran kíséri érzékenységének csökkenése. Az utóbbi lehet kapcsolatos változások a receptorok, csökkentve azok számát (sűrűség) vagy károsodott folyamatok követik receptor stimuláció. Ebben a farmakológiai agonista hatások kevésbé kifejezettek.

Így, a többség a farmakológiai hatásait gyógyszerek amelyek kapcsolódnak a hatása a megfelelő specifikus receptorokon.

Anyagok, amelyek nagy affinitást mutatnak a bioreceptors és alacsony intrinsic aktivitás úgynevezett antagonisták vagy blokkolók. mivel ezek nem okoznak változást a konformáció bioreceptors, zavarják a kölcsönhatás vele endogén és / vagy exogén ligandumot agonisták. Vannak még az úgynevezett „másodlagos vagy mute receptorok, amelyek gyógyszerek kötődnek, de nem farmakológiai hatása. Az ilyen „buta” receptorok a leggyakrabban a vérplazmában jelen és fehérjék (de lehet a szövetekben). Egy vegyületet, amelynek a „néma” receptor csökkenéséhez vezet a koncentrációja a szabad hatóanyag, és így csökkentsék a terápiás hatást.

Számos modern elmélet magyarázza a mechanizmus a kölcsönhatás a ligand-receptor státusz magukat receptor aránytalanság között a betöltött receptor és a végső reakció a megváltozott átviteli hatékonyságot és az, hogy felesleges receptorok és parciális agonisták, és így tovább. E. alapját képező fogalmak a mechanizmus cselekvések különböző kábítószer-csoport. Ezek a kölcsönhatások sorolják receptorokkal való interakció és a kémiai kölcsönhatás.

Kölcsönhatás mechanizmusa kábítószerek bioreceptors leírható a következő séma szerint: minden egyes ligandum (gyógyszer vagy fiziológiai szubsztrát) kötődik specifikus helyén egy specifikus receptor. Az aktivált receptorok közvetlenül vagy közvetve szabályozzák a áramlását ionok (1) és / vagy más intracelluláris folyamatok (szekréció vagy izom-összehúzódás), vagy aktiválja a rendszer guaninnukleotidsvyazyvayuschih fehérjék (G-fehérjék), ami viszont növeli az aktiválás második messenger rendszert enzimet. A citoplazmában, másrészt működik, számos különböző mediátorok, hogy aktiválja a különböző megcélzott proteinek, mint például fehérje-kináz. Az utolsó aktus szubsztrát specifikusak, és közvetítik a farmakológiai hatást.

Ez látható a leírás, hogy a gyógyszerek hatását végzi az alábbi mechanizmusok:

• fiziológiai szöveti funkciót (például, összehúzódási, kiválasztási) vezérelhető több receptor, és így különböző ligandumok;
• közötti kölcsönhatás a gyógyszer és a receptor szövet vagy szerv válasz lehet több köztes szakaszban, különösen receptorok aktiválásának társított második rendszer mediátorok;
• mechanizmusok eredményességére felelős szekvenciája inger-válasz és a receptor sűrűsége változhat szövetről szövetre.

A terápiás hatás bizonyos gyógyszerek miatt a közvetlen (nem kötődik specifikus receptorokhoz) kémiai kölcsönhatás endogén vegyületek, vagy egyéb kölcsönhatás mechanizmusok (ozmotikus nyomás, adszorpciós). Tehát ozmotikus diuretikumok - mannit, karbamid - nincsenek specifikus receptorokhoz. Ezek az anyagok növelik az ozmotikus nyomás a vesetubulusokban, ami zavart Vízreabszorpció és a megnövekedett diurézis. Specifikus receptorokkal nem kapcsolódó cselekvési adszorbeáló anyag, sav-diuretikumok.

Egy savkötő (azaz például alumínium- vagy magnézium-hidroxid), így sósavval reagáltatunk képeznek enyhe savas termékeket. Kelátképző szerek, kötőanyagok bizonyos fémek, inaktív kémiai komplexeket képeznek.

A növekvő ismerete a szerkezet és a mechanizmus a receptor potenciál farmakodinámiás gyógyszerkölcsönhatásokat a sejtek szintjén lehetővé tette a létrehozását egy célzott, valamint egy magyarázatot, hogy miért egy ilyen hatás lehet gyógyászati ​​anyagok, azzal jellemezve, első pillantásra, szerkezetnek. Egy példa egy ilyen jelenség szolgálhat ösztradiol és a dietil-transz - szintetikus analógja a női nemi. Ezek a szerkezeti molekulák különböző, de hasonló tartalmat a tulajdonságai és mérete a hidroxil-funkcionalizált, hasonlóan található, és orientált az űrben, hogy a molekulák ezeknek az anyagoknak kölcsönhatásba léphet, ugyanazokkal a receptorokkal, és hasonló farmakológiai hatásokat.

A módszereket, amelyek gyógyszer okoz bizonyos farmakológiai hatásokat, amelyet „hatásmechanizmusa”. Ezt a fogalmat használják megmagyarázni a gyógyszerek hatását molekuláris, szerv és rendszer szinten. Például, a hatásmechanizmusa antikolinészteráz hatású szerek alkalmazásával molekuláris szinten csökken a blokád az acetilkolinészteráz való kölcsönhatása anionos és észteráz központok. Azonban, a vérnyomáscsökkentő hatást mechanizmus magyarázza antikolinészterázok jelzik, mint az oka ennek a hatása a bradycardia és a vazodilatációt, t. E. Tekinthető az ezen hatás mechanizmusa a szervi szinten.

Nyomozás a hatásmechanizmusa gyógyszereket folyamatosan végezzük, a fogalmak a hatásmechanizmusa a hatóanyag, mint az új adatok nemcsak részletesebb lett, hanem jelentősen változhat.